最严重的反应为过敏休克，发生率虽很低，但需警惕。早期调研结果表明，12858例接受苄星青霉素病人中175（1.3%)例发生与药物有关的过敏反应。肌内注射病人中有注射局部疼痛与压痛持续1-3天，发生率约10%，有些病人有低度发热，这种发热反应可在24-48小时内消失。
